Questão de Genética Médica · FGV FHEMIG 2023 (nº 39)

O conceito-chave aqui é que a osteogênese imperfeita (OI), causada por problemas no colágeno tipo 1, tem diferentes níveis de gravidade dependendo do tipo de defeito: defeitos quantitativos (menos colágeno) geralmente causam formas mais leves, enquanto defeitos qualitativos (colágeno com estrutura alterada) causam formas mais graves.

• (A) Incorreta: Esta é uma mutação nonsense (p.Cys1415Ter) no gene COL1A1, que leva à produção de uma proteína truncada ou à degradação do mRNA. Isso resulta em um defeito quantitativo (menor quantidade de colágeno funcional), geralmente associado a formas mais leves de OI.
• (B) Correta: Esta é uma mutação missense (p.Gly275Asp) no gene COL1A1. A substituição de Glicina (Gly) por Ácido Aspártico (Asp) é um defeito qualitativo crítico. A Glicina é essencial para a formação da tripla hélice do colágeno; sua substituição por um aminoácido maior e carregado impede o dobramento correto e a montagem da molécula, exercendo um efeito dominante-negativo que interfere até mesmo com as cadeias normais, resultando nas formas mais graves da doença.
• (C) Incorreta: Esta é uma mutação frameshift (p.Phe293fs) no gene CRTAP. Mutações em CRTAP causam formas recessivas de OI, mas a questão foca em defeitos no colágeno tipo 1. Além disso, um frameshift geralmente leva a um defeito quantitativo (proteína truncada ou ausente).
• (D) Incorreta: Esta é uma mutação no códon de início (p.Met1Ile) no gene CRTAP. Similar à alternativa C, está em um gene diferente do colágeno e resulta em um defeito quantitativo (redução ou ausência da proteína CRTAP).
• (E) Incorreta: Esta é uma mutação nonsense (p.Arg1141Ter) no gene COL1A1, similar à alternativa A. Causa um defeito quantitativo (menor quantidade de colágeno funcional), associado a formas mais leves da doença. A armadilha aqui é ver uma mutação em COL1A1 e assumir gravidade, sem diferenciar o tipo de impacto (quantitativo vs. qualitativo).